PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)毒性管理

PD-1/PD-L1抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用越來越多，在許多常見腫瘤中取得了非常好的效果，徹底改變了癌癥治療的格局。在我國，納武利尤單抗及帕博利珠均已在中國上市，了解PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)毒性的種類及其發(fā)病特點(diǎn)，及時(shí)識別、規(guī)范處理這些毒性，已成為臨床醫(yī)生必須掌握的技能。

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PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)毒性（副反應(yīng)）主要分為兩大類，一為免疫相關(guān)副反應(yīng)（immune-related adverse events ，ir-AE），二為輸液反應(yīng)。副反應(yīng)發(fā)生率于各文獻(xiàn)間報(bào)道不一，據(jù)最近一篇薈萃分析報(bào)道：總體發(fā)生率為66.0%，而3級以上副反應(yīng)總發(fā)生率約14.0%。各常見瘤種間副反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，納武利尤單抗與帕博利珠之間也無顯著差異。

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圖1：常見副反應(yīng)和≥3級副反應(yīng)

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如圖1所示，最常見的副反應(yīng)：疲勞、瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心、食欲減退、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)痛、無力等，而最常見的≥3級副反應(yīng)為：疲勞、貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎等。常見的副反應(yīng)其≥3級副反應(yīng)發(fā)生率不一定高。3級及以上副反應(yīng)發(fā)生率較高的多為免疫相關(guān)副反應(yīng)。

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免疫相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率不高，卻可以導(dǎo)致非常嚴(yán)重的后果甚至死亡，臨床醫(yī)生需高度重視。免疫相關(guān)副反應(yīng)可以發(fā)生在全身各個(gè)系統(tǒng)，具體機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)無特異性，需要及早識別，完善鑒別診斷，必要時(shí)請相關(guān)專科協(xié)助診治。副作用的處理根據(jù)不同副反應(yīng)及其嚴(yán)重程度不同而不同（見圖2）。第一個(gè)處理重點(diǎn)：是否需要停用PD-1/PD-L1抑制劑？第二個(gè)處理重點(diǎn)：這些副反應(yīng)是否需要使用藥物處理？流程簡單總結(jié)如下：

圖2：免疫相關(guān)副反應(yīng)出來流程

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免疫抑制在免疫相關(guān)副反應(yīng)的處理中占據(jù)非常重要的地位，而皮質(zhì)類固醇（以下簡稱激素）在其中扮演主要角色，其他免疫調(diào)節(jié)劑（如英夫利西單抗、替麥考酚酯）可以作為激素的補(bǔ)充治療（見圖3）。激素用量根據(jù)副反應(yīng)的種類及嚴(yán)重程度不同而不同，一般來說G2副反應(yīng)給潑尼松/甲潑尼龍0.5-1mg/kg/d，而G3-4副反應(yīng)給潑尼松/甲潑尼龍1-2mg/kg/d，而心肌炎可能需要給藥甲潑尼龍沖擊治療。皮質(zhì)類固醇是irAE的主要治療，但應(yīng)除外內(nèi)分泌系統(tǒng)。大部分內(nèi)分泌系統(tǒng)副反應(yīng)僅需激素替代治療即可，如甲狀腺功能減退患者補(bǔ)充甲狀腺素，高血糖/糖尿病患者補(bǔ)充胰島素。

圖3：免疫抑制治療

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尚無證據(jù)顯示使用皮質(zhì)類固醇治療irAE可降低抗腫瘤療效，有激素處理指征的，應(yīng)及早使用激素。激素治療有始還要有終，減量一定要慢，從而防止副反應(yīng)復(fù)發(fā)：一般在副作用≤1級時(shí)開始減量，減量時(shí)間一般＞4周，或者更長。

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什么情況下可以再次使用PD-1/PD-L1抑制劑？一般來說，出現(xiàn)G3-4副反應(yīng)后永久停用該藥。但內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)副反應(yīng)除外，兩者無需永久停藥。大部分G2副反應(yīng)待癥狀或指標(biāo)好轉(zhuǎn)后可重新啟用免疫治療，藥物不需減量，但重啟時(shí)間應(yīng)謹(jǐn)慎把握。

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