PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性管理

PD-1/PD-L1抑制劑在癌癥治療中的應用越來越多，在許多常見腫瘤中取得了非常好的效果,，徹底改變了癌癥治療的格局,。在我國，納武利尤單抗及帕博利珠均已在中國上市,，了解PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性的種類及其發(fā)病特點,，及時識別、規(guī)范處理這些毒性,，已成為臨床醫(yī)生必須掌握的技能,。

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PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性（副反應）主要分為兩大類，一為免疫相關副反應（immune-related adverse events ,，ir-AE）,，二為輸液反應。副反應發(fā)生率于各文獻間報道不一,，據(jù)最近一篇薈萃分析報道：總體發(fā)生率為66.0%,，而3級以上副反應總發(fā)生率約14.0%。各常見瘤種間副反應發(fā)生率無顯著差異,，納武利尤單抗與帕博利珠之間也無顯著差異,。

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圖1：常見副反應和≥3級副反應

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如圖1所示，最常見的副反應：疲勞,、瘙癢,、腹瀉、皮疹,、惡心,、食欲減退、甲狀腺功能減退,、關節(jié)痛,、無力等，而最常見的≥3級副反應為：疲勞,、貧血,、轉氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎,、腹瀉,、結腸炎等,。常見的副反應其≥3級副反應發(fā)生率不一定高,。3級及以上副反應發(fā)生率較高的多為免疫相關副反應。

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免疫相關副反應發(fā)生率不高,，卻可以導致非常嚴重的后果甚至死亡,，臨床醫(yī)生需高度重視。免疫相關副反應可以發(fā)生在全身各個系統(tǒng),，具體機制不明,，臨床表現(xiàn)無特異性，需要及早識別,，完善鑒別診斷,，必要時請相關專科協(xié)助診治,。副作用的處理根據(jù)不同副反應及其嚴重程度不同而不同（見圖2）,。第一個處理重點：是否需要停用PD-1/PD-L1抑制劑？第二個處理重點：這些副反應是否需要使用藥物處理,？流程簡單總結如下：

圖2：免疫相關副反應出來流程

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免疫抑制在免疫相關副反應的處理中占據(jù)非常重要的地位,，而皮質類固醇（以下簡稱激素）在其中扮演主要角色，其他免疫調(diào)節(jié)劑（如英夫利西單抗,、替麥考酚酯）可以作為激素的補充治療（見圖3）,。激素用量根據(jù)副反應的種類及嚴重程度不同而不同，一般來說G2副反應給潑尼松/甲潑尼龍0.5-1mg/kg/d,，而G3-4副反應給潑尼松/甲潑尼龍1-2mg/kg/d,，而心肌炎可能需要給藥甲潑尼龍沖擊治療。皮質類固醇是irAE的主要治療,，但應除外內(nèi)分泌系統(tǒng),。大部分內(nèi)分泌系統(tǒng)副反應僅需激素替代治療即可，如甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺素,，高血糖/糖尿病患者補充胰島素,。

圖3：免疫抑制治療

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尚無證據(jù)顯示使用皮質類固醇治療irAE可降低抗腫瘤療效，有激素處理指征的,，應及早使用激素,。激素治療有始還要有終，減量一定要慢,，從而防止副反應復發(fā)：一般在副作用≤1級時開始減量,，減量時間一般＞4周，或者更長。

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什么情況下可以再次使用PD-1/PD-L1抑制劑,？一般來說,，出現(xiàn)G3-4副反應后永久停用該藥。但內(nèi)分泌系統(tǒng),、肌肉系統(tǒng)副反應除外,，兩者無需永久停藥。大部分G2副反應待癥狀或指標好轉后可重新啟用免疫治療,，藥物不需減量,，但重啟時間應謹慎把握。

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