近日,，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院廣東省消化系統(tǒng)惡性腫瘤防治研究重點實驗室（以下稱實驗室）主任何裕隆教授,、副主任潘逸航教授團(tuán)隊在Nature子刊SignalTransduction and Targeted Therapy（IF=38.1）和材料綜合類頂級期刊AdvancedMaterials （IF：32.086）連續(xù)發(fā)表高水平論文。
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胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第五高,、死亡率第四高的惡性腫瘤,。盡管在胃癌診斷和治療方面取得了巨大進(jìn)展，患者生存率也顯著提高,，但是由于胃癌早期癥狀不明顯,，患者難以察覺，導(dǎo)致許多病例確診時已進(jìn)入晚期,，預(yù)后不理想并且存在較高復(fù)發(fā)率,。基因組分析技術(shù)的發(fā)展促使更多對胃癌診斷,、治療和預(yù)后具有重要臨床意義的生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn),，揭示了多個信號通路，如EGFR/HER2,、p53,、PI3K、免疫檢查點通路和細(xì)胞粘附信號分子等,，在胃癌發(fā)生,、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療中的調(diào)控作用,，這些生物標(biāo)志物和分子分類為胃癌患者的早期診斷和精確診療開辟了新道路,。
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胃癌診療與研究過程中的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和重大治療進(jìn)展關(guān)鍵事件
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實驗室主任、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院院長,、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長何裕隆教授團(tuán)隊長期在胃癌等消化道腫瘤的防治領(lǐng)域做出了一系列突出性的原創(chuàng)工作,。最近，該團(tuán)隊與美國圣約翰大學(xué)陳哲生教授受邀在Nature子刊SignalTransduction and Targeted Therapy（IF=38.1）撰寫題為“SignalingPathways and Therapeutic Interventions in Gastric Cancer”的綜述并已接收發(fā)表,。
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該綜述系統(tǒng)地總結(jié)了胃癌治療方案的研究進(jìn)展,，重點梳理了基于信號通路發(fā)展的靶向治療與免疫治療臨床用藥與已進(jìn)入臨床試驗的新藥；并評述了多個信號通路在胃癌發(fā)生,、發(fā)展,、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥中的調(diào)控作用以及以此為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點,，主要包括MAPK,、HER2,、PI3K/AKT/mTOR,、p53,、Wnt/β-catenin、NF-κB,、TGF-β,、HGF/c-MET等信號通路；并且對近年備受關(guān)注的免疫治療相關(guān)免疫檢查點,，尤其是PD-1/PD-L1及其表達(dá)與胃癌重要致病因素幽門螺桿菌和EB病毒感染的關(guān)系,，進(jìn)行了詳細(xì)地討論。此外,，文章也系統(tǒng)評述了目前研究相對有限或新近受到關(guān)注的其他信號通路,，如FGF-FGFR、STAT3,、HIF-1α,、Hedgehog和Notch信號通路，以及細(xì)胞粘附和連接相關(guān)的信號分子,。
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實驗室副主任潘逸航教授,、曾樂立副教授團(tuán)隊及美國圣約翰大學(xué)陳哲生教授團(tuán)隊一起參與了該綜述的撰寫工作（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院雷紫凝博士、田琴博士,、陳偉博士和美國圣約翰大學(xué)滕秋旭博士為共同第一作者）,。
胃癌中的主要信號通路。
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實驗室一直堅持何裕隆院長倡導(dǎo)的以臨床為導(dǎo)向的科研發(fā)展方向,，圍繞“臨床提出問題,，基礎(chǔ)科研解決問題”的思路堅持原創(chuàng)性研究。最近該團(tuán)隊經(jīng)過多年研究,，率先發(fā)現(xiàn)了一種可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞銅死亡的生物醫(yī)學(xué)納米材料,，該材料可特異性富集在腫瘤部位并破壞腫瘤細(xì)胞線粒體代謝酶，加速銅與線粒體三羧酸循環(huán)（TCA）的脂?；傅慕Y(jié)合,，從而促進(jìn)這些酶（特別是二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙酰酶，DLAT）的聚集,，導(dǎo)致蛋白毒性應(yīng)激,，最終促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生銅死亡，該研究為臨床癌癥治療開辟了一個新的維度,。對開發(fā)銅死亡藥劑與新型腫瘤治療策略具有重要意義,。該研究工作是實驗室主任何裕隆教授、副主任潘逸航教授,、曾樂立副教授團(tuán)隊與中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院戴宗教授團(tuán)隊共同完成,，并于近日在材料綜合類頂級期刊AdvancedMaterials （IF：32.086）在線發(fā)表題為”Enzyme‐EngineeredNonporous Copper (I) Coordination Polymer Nanoplatform forCuproptosis‐based Synergistic Cancer Therapy”的原創(chuàng)性研究論文。
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可誘導(dǎo)銅死亡的生物醫(yī)學(xué)材料設(shè)計與抗腫瘤作用
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該工作利用[Cu(tz)]的剛性,、無孔結(jié)構(gòu)以及光敏性能,，將[Cu(tz)]與GOx酶在溫和條件下共沉淀,，構(gòu)建了同時具有銅死亡、光動力及饑餓治療聯(lián)合治療性能的多功能納米藥物,。當(dāng)GOx@[Cu(tz)]的GOx在腫瘤細(xì)胞中特異性釋放出來時,，能催化腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖氧化，消耗其中的葡萄糖及氧氣,，阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng),，實現(xiàn)饑餓治療。同時GSH和葡萄糖的消耗導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對GOx@[Cu(tz)]介導(dǎo)的銅死亡敏感性提高,，產(chǎn)生DLAT蛋白的顯著寡聚化,。而加入銅死亡抑制劑以及銅離子螯合劑均可以恢復(fù)銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。另一方面饑餓治療產(chǎn)生的過氧化氫又可以成為[Cu(tz)]發(fā)生光動力反應(yīng)的原料,，增強(qiáng)了I型光動力治療效果,，最終實現(xiàn)高效的基于銅死亡的聯(lián)合治療。
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優(yōu)異的抗腫瘤作用與良好的生物相容性
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同時相關(guān)研究成果已經(jīng)申請中國發(fā)明專利一項,。該研究工作的第一作者為中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院許宇智博士與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院柳思揚副研究員（共同一作）,。研究成果得到了國家重點聯(lián)合項目、國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金,、廣東省傳感技術(shù)與生物醫(yī)療儀器重點實驗室、深圳市科技計劃項目及廣東省自然科學(xué)基金等項目資金的支持,。
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廣東省消化系統(tǒng)惡性腫瘤防治研究重點實驗室是中山七院開業(yè)三年即獲批的第一個省重點實驗室,，旨在結(jié)合國家和省的創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略有關(guān)要求，瞄準(zhǔn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤研究的前沿課題,，開展全方位基礎(chǔ)研究,、臨床研究和轉(zhuǎn)化研究，取得標(biāo)志性原創(chuàng)成果,。同時建立起一支在消化系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域具有原始創(chuàng)新能力,、能承擔(dān)國家重大研究任務(wù)的高水平人才隊伍，為全省乃至全國的腫瘤防治提供技術(shù)支撐,。省重點實驗室定位“打造出一流的成果,、培養(yǎng)出一流的人才、開展一流的社會服務(wù)”的發(fā)展目標(biāo),。在實驗室主任何裕隆院長的帶領(lǐng)下,，該實驗室在2022年度國自然項目資助也傳來佳音，其中何裕隆主任獲批國際合作重點項目,，潘逸航副主任獲批國自然面上項目,，核心成員方爍副教授、何綿副教授等獲批國自然青年項目。何裕隆院長表示：臨床工作者不僅要會看病,、能治好病,，也要敢于挑戰(zhàn)醫(yī)學(xué)難題，引領(lǐng)醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展,，要通過原創(chuàng)性研究更好的為國家和人民造福。
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文：潘逸航,、曾樂立
編輯：黃宗遠(yuǎn)
初審：潘逸航
審核：劉暢
審核發(fā)布：陳起坤,、游展高