? 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICPis）在腫瘤領(lǐng)域中取得了重大進(jìn)展,，目前FDA批準(zhǔn)的ICPi主要針對細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）和程序性死亡受體（Programmed death-1 receptor, PD-1）及其配體PD-L1（Programmed death ligand-1），這些ICPi已成為部分腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法,，如黑色素瘤,、晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌等,，其治療相關(guān)毒性也引起越來越多人的關(guān)注[1, 2],。
? 免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events, irAE）一般發(fā)生在ICPi治療后數(shù)周至3個(gè)月內(nèi)，可累及任何器官或組織,，常見于皮膚,、胃腸道、肺,、內(nèi)分泌系統(tǒng),、骨骼肌肉系統(tǒng)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變或心肌炎,，甚至危及生命,，所以在ICPi治療前必須對患者進(jìn)行irAE易感性評估，并對患者和醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行irAE的宣教[3],。
? 一,、皮膚毒性
? 皮膚毒性是ICPi治療中最常見的不良事件，發(fā)生率在ipilimub為43-45%,，nivolumab和pembrolizumb為34%[4, 5],，通常出現(xiàn)在治療的早期。常見的皮膚毒性包括皮疹,、瘙癢和白癜風(fēng),，少見的包括斑禿、口腔炎,、皮膚干燥癥和光敏感,。根據(jù)其組織病理學(xué)表型，皮膚毒性分為4類：炎癥性皮膚病,、免疫性大皰性皮膚病,、角質(zhì)形成細(xì)胞改變、有黑素細(xì)胞改變引起的免疫反應(yīng)[6],。
患者在ICPi治療中出現(xiàn)皮膚毒性,，需要評估其嚴(yán)重程度,，指南推薦使用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）來評估,，第4版CTCAE將其分為4級,。1級皮膚不良反應(yīng)可繼續(xù)使用ICPi，避免接觸皮膚刺激物,，避免暴露在陽光下，推薦局部使用潤膚劑和/或口服抗組胺藥,。2級皮膚不良反應(yīng)可繼續(xù)使用ICPi,，治療包括局部使用潤膚劑和中/強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素，口服抗組胺藥,，每周檢查皮膚,，若不見好轉(zhuǎn)，中止ICPi直至皮膚不良事件降為1級,。3級皮膚不良反應(yīng)立即停用ICPi,，直至皮膚不良事件降為1級，與患者溝通后,，可重新使用ICPi,。治療包括局部使用潤膚劑和強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素，口服抗組胺藥,，嚴(yán)重者可全身性的應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素,。4級皮膚不良反應(yīng)立即停用ICPi，住院治療并請皮膚科醫(yī)生協(xié)診,。
? 二,、消化系統(tǒng)毒性
? （一）肝臟毒性
????在接受常規(guī)劑量ICPi治療的患者中，肝炎的發(fā)生率為5%-10%,。在治療前需要檢查患者是否有肝炎癥狀和體征,，檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。肝臟毒性可分為4級,，1級患者可繼續(xù)使用ICPi,，監(jiān)測肝功。2級暫停ICPi治療,，復(fù)查ALT/AST繼續(xù)升高,，予口服潑尼松龍，一旦改善,，激素減后可繼續(xù)使用ICPi,。3級中止ICPi治療，ALT/AST<400并且膽紅素/INR/白蛋白正常,，口服潑尼松龍,，嚴(yán)重者予大劑量類固醇激素治療,。4級永久停止ICPi，予大劑量類固醇激素治療,，可考慮肝活檢術(shù),。
? （二）胃腸道毒性
常見的胃腸道不良反應(yīng)有腹瀉、小腸結(jié)腸炎等,。在接受CTLA4單抗治療的患者中,，腹瀉的發(fā)生率為27-54%，結(jié)腸炎的發(fā)生率為8%-22%[7],。胃腸道毒性是抗CTLA4單抗治療相關(guān)irAE中最常見和最嚴(yán)重的毒性反應(yīng),，是導(dǎo)致治療中斷的首要原因。而有關(guān)抗PD-1單抗相關(guān)胃腸道irAE數(shù)據(jù)非常少[8, 9],。
指南推薦使用CTCAE來評估嚴(yán)重程度,，第4版CTCAE將其分為4級。1級胃腸道毒性可繼續(xù)使用ICPi,，予口服補(bǔ)液,、止瀉藥物，避免高纖維/乳糖飲食等治療,。2級立即停用ICPi治療,，予全身糖皮質(zhì)激素治療。3/4級立即停用ICPi治療,，予全身糖皮質(zhì)激素治療,，靜脈使用糖皮質(zhì)激素3-5d內(nèi)有效者可轉(zhuǎn)為口服；無效者可轉(zhuǎn)為免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯,、他克莫司）治療,。
? 三、肺炎
? 接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的患者肺炎發(fā)生率高于抗CTLA-4單抗治療,，聯(lián)合治療后肺炎發(fā)生率明顯增加,，常見的呼吸系統(tǒng)癥狀包括咳嗽、呼吸困難,，發(fā)生率約20%-40%[10-12],，肺炎的發(fā)生率約2%-5%。這類肺炎的影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性,，主要特征包括毛玻璃樣變,、原發(fā)性機(jī)化性肺炎樣表現(xiàn)、間質(zhì)性肺炎和過敏性肺炎的特點(diǎn)[13, 14],。推薦有癥狀的肺炎患者行胸部CT和包含支氣管肺泡灌洗的支氣管鏡檢查,，協(xié)助鑒別診斷。肺炎可分為4級,，1級肺炎可酌情推遲治療,，每2-3d監(jiān)測癥狀體征,，若進(jìn)展按2或3-4級治療。2級肺炎立即停用ICPi治療,，行影像學(xué)評估,，口服潑尼松龍，癥狀恢復(fù)后4-6周開始逐漸減量,，當(dāng)減量至10mg時(shí)或更少量時(shí)可考慮重新啟用ICPi,。3/4級肺炎永久停用ICPi治療，收治入院,，予大劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素,，2天后若患者一般狀況或影像學(xué)沒有好轉(zhuǎn)，應(yīng)加用免疫抑制劑方案,，如英夫利昔單抗、MMF,、環(huán)磷酰胺,，同時(shí)加用廣譜抗菌素。
? 四,、內(nèi)分泌毒性
? 內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性通常包括甲狀腺疾病,、垂體炎、I型糖尿病等,。
? 甲狀腺疾病包括甲狀腺功能亢進(jìn)和減退,，其中甲狀腺功能減退更為常見。目前,，ICPi治療后出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂的分子機(jī)制尚未明確,。Ipilimub治療中甲狀腺功能障礙發(fā)生率為1-5%[9, 15]，nivolumab或pembrolizumb,、atezolizumab為5-10%[16-18],，Ipilimub聯(lián)合nivolumab發(fā)生率增加至20%[9]?；颊呒词故莵喤R床甲狀腺功能減退,，若有甲狀腺功能減退相關(guān)主訴均需要考慮使用甲狀腺激素替代治療。有癥狀的甲亢的患者需要使用β受體阻滯劑,，若癥狀未緩解需要中斷ICPi的治療,，直至癥狀消失。
? 垂體炎在抗CTLA-4治療后的患者中可發(fā)生[9, 15, 19],，抗PD-1和PD-L1治療的發(fā)生率極低[20],。目前，抗CTLA-4治療誘導(dǎo)垂體炎的機(jī)制尚不清楚,?；颊吲R床癥狀包括乏力,、厭食，頭痛和視力障礙等,。腦部磁共振提示腫脹或擴(kuò)大的腦垂體,，血促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素,、卵泡雌激素/黃體生成素比值（FSH/LH）同時(shí)降低,，提示最可能的診斷為腦垂體炎。腦垂體炎可分為3級,，1級腦垂體炎可繼續(xù)ICPi,，同時(shí)予適當(dāng)激素替代治療。2級腦垂體炎需立即中斷ICPi治療,，口服潑尼松龍,，48小時(shí)后癥狀無改善，按3級處理,。3級腦垂體炎立即停用ICPi治療,，予大劑量類固醇激素治療。
? 五,、風(fēng)濕免疫毒性
? 風(fēng)濕免疫毒性在接受抗PD-1單抗治療的患者中的常見癥狀包括輕或中度的肌痛或關(guān)節(jié)痛,，發(fā)生率約2%-12%，其他表現(xiàn)形式為脈管炎,、多肌炎,、顳動脈炎等[21]。風(fēng)濕免疫毒性可分為3級,，1級可序貫應(yīng)用ICPi治療,，予對乙酰氨基酚和/或非甾體類抗炎藥止痛。2級以上應(yīng)立即停用ICPi治療,，予口服潑尼松龍10-20mg/d,，大關(guān)節(jié)考慮關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇激素注射治療，癥狀嚴(yán)重者推薦盡早請風(fēng)濕科醫(yī)師協(xié)診,，考慮應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素和TNF-α受體阻斷劑,。
? 六、腎毒性
? 腎毒性在ipilimub和抗PD-1單抗治療的患者中發(fā)生率不足1%[22],，Ipilimub聯(lián)合nivolumab發(fā)生率增加至4.9%,。在每次使用ICPi之前，都應(yīng)該監(jiān)測血清肌酐,、尿素氮和電解質(zhì)水平,，早期控制腎功能不全。腎毒性可分為4級,，1級可繼續(xù)應(yīng)用ICPi治療,，每周復(fù)查肌酐,，如有惡化，按照相應(yīng)管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,。2級腎毒性立即停止使用ICPi,，水化同時(shí)48-72h監(jiān)測肌酐，如果沒有改善,，與腎病科專家討論是否需要活檢,，考慮予口服潑尼松龍治療。3/4級腎毒性立即停止使用ICPi,，每24h監(jiān)測肌酐,，盡早與腎病科專家討論是否需要活檢，予大劑量類固醇激素治療,，如有惡化,，可以進(jìn)行腎臟替代治療。
? 七,、神經(jīng)系統(tǒng)毒性
? 神經(jīng)系統(tǒng)毒性在接受抗CTLA4單抗治療的患者中的發(fā)生率為3.8%,，在接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，接受抗CTLA4和抗PD-1單抗聯(lián)合治療為12%,。一般發(fā)病時(shí)間在6-13周之間，包括的神經(jīng)系統(tǒng)事件有多神經(jīng)病,、面神經(jīng)麻痹,、脫髓鞘、重癥肌無力,、格林-巴利綜合征,、可逆性后部白質(zhì)腦病、橫貫性脊髓炎,、腸神經(jīng)病,、腦炎和無菌性腦膜炎?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn),、顱腦影像學(xué)檢查、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查和腰椎穿刺術(shù)輔助診斷,，盡早獲得神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的協(xié)助,。神經(jīng)系統(tǒng)毒性可分為3級，1級可降低停用ICPi的標(biāo)準(zhǔn),，如繼續(xù)使用則應(yīng)監(jiān)控癥狀1周,，如有改善可停止監(jiān)控。2級應(yīng)立即停用ICPi,，予潑尼松龍治療,，普瑞巴林或度洛西汀止痛,。3級應(yīng)立即停用ICPi，住院治療,，予大劑量甾體類藥物,，靜脈注射潑尼松龍。
? 八,、血液系統(tǒng)毒性
? 血液系統(tǒng)毒性在接受ICPi治療的患者中發(fā)病率很低,，不良事件包括再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血,、自身免疫性血小板減少性紫癜等[23-25],。血液系統(tǒng)毒性可分為4級，治療上予成分輸血,，大劑量皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療,，及時(shí)請血液科醫(yī)師協(xié)診。
? 九,、心血管系統(tǒng)毒性
? 心血管系統(tǒng)毒性在接受ICPi治療的患者中發(fā)病率不足1%,，與單獨(dú)使用nivolumab（發(fā)生率0.06%）相比，Ipilimub聯(lián)合nivolumab發(fā)生率增加至0.27%,。其表現(xiàn)形式包括心肌炎,、心包炎、心律失常,、心肌病和心室功能損害[21, 26-28],。診斷包括臨床表現(xiàn)、心電圖,、BNP,、超聲心動圖、心臟MR等,，心臟毒性可分為4級,，出現(xiàn)后應(yīng)立即停用ICPi，盡早咨詢心內(nèi)科醫(yī)師,，可予大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療,，必要時(shí)加用免疫抑制藥物，如英夫利昔單抗,、MMF,、ATG。
? 十,、眼部毒性
? 眼毒性在接受抗ICPi治療的患者中的發(fā)生率<1%[29],，主要不良事件包括眼球炎癥（外周潰瘍性角膜炎、葡萄膜炎、伏格特-小柳-原田三氏綜合征）,、眼眶炎癥（甲狀腺相關(guān)眼眶病,、sceritis、肌炎,、神經(jīng)炎,、淚腺炎）、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾?。}絡(luò)膜新血管生成,、黑色素瘤相關(guān)視網(wǎng)膜病變）。眼部毒性可分為4級,，1級可繼續(xù)使用ICPi治療,，1周后復(fù)查。2級立即停用ICPi,，對鞏膜表層炎和前葡萄膜炎可局部應(yīng)用類固醇激素,，嚴(yán)重的眼球和眼眶炎癥予系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇激素。3/4級眼毒性永久停用ICPi治療,，立即請眼科醫(yī)師協(xié)診,。
? 隨著免疫治療的應(yīng)用，目前,，已有相關(guān)指南對免疫治療毒性進(jìn)行總結(jié),，臨床上仍需要大量前瞻性研究對患者進(jìn)行分級隨訪，讓臨床醫(yī)生對接受免疫治療的患者的不良反應(yīng)有一定的預(yù)測和評估能力,。
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作者：高銳
審稿：汪波