近3年來， CDK4/6抑制劑是內(nèi)分泌治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展，它們正在改變著HR+HER2-晚期乳腺的治療格局。FDA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑主要有3種Palbociclib（2015年）、Ribociclib（2017年）、Abemaciclib（2017年），其中Palbociclib于2018年8月我國上市。
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一、CDK4/6抑制劑作用機(jī)制
正常細(xì)胞存在著精細(xì)調(diào)控機(jī)制，以確保細(xì)胞周期各時相有序地進(jìn)行，CDKs、cyclins、CKIs是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵分子，三者相互制約：其中CDKs、cyclins是正調(diào)節(jié)因子，兩者結(jié)合形成復(fù)合體，激活、推進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)行。CKIs（如p16，p21，p57）是負(fù)調(diào)節(jié)因子，與CDKs/cyclins復(fù)合體結(jié)合，抑制后者的活性。CDK4/6抑制劑作用于CyclinD-CDK4/6復(fù)合物，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。
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二、CDK4/6抑制劑重要研究
PALOMA-2首先對比了“Palbociclib +來曲唑”與來曲唑單藥一線治療絕經(jīng)后、HR+HER2-晚期乳腺癌的療效。結(jié)果顯示Palbociclib +AI組顯著延長了無進(jìn)展生存期（PFS 24.8?vs14.5月）。 Palbociclib因此得到了FDA給予突破性治療認(rèn)定和優(yōu)先審評項資格。隨后MONALEESA-2、MONARCH-3研究也證明Ribociclib、Abemaciclib聯(lián)合AI作為一線內(nèi)分泌治療，可顯著延長HR+HER2-晚期乳腺癌的PFS（詳見表1）。很快地，美國NCCN指南將CDK4/6抑制劑+AI作為HR+HER2-晚期乳腺癌的一線治療選擇之一。
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表1 | ||||
入組 | 研究 | 分組 | 中位PFS（月） | HR |
絕經(jīng)后、HR+HER2-、進(jìn)展期未經(jīng)治療的乳腺癌 | PALOMA-2 | Palbociclib+來曲唑vs來曲唑? | 24.8vs14.5 | 0.58 (0.46–0.72) |
MONALEESA-2 | Ribociclib+來曲唑vs來曲唑? | 25.3vs16.0 | 0.56 (0.43–0.72) | |
MONARCH-3 | Abemaciclib+來曲唑/阿那曲唑vs來曲唑/阿那曲唑? | 28.2*vs14.7 | 0.54 (0.41–0.72) | |
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PALOMA-3首先對比了“Palbociclib +氟維司群”與氟維司群單藥治療既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展HR+HER2-晚期乳腺癌的療效。結(jié)果分析顯示，Palbociclib +氟維司群組的PFS較單藥組延長了半年多，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。MONALEESA-3、MONARCH-2觀察了不同CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群，同樣看到PFS延長，患者獲益顯著。同樣地，美國NCCN指南將CDK4/6抑制劑+氟維司群作為既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的，HR+HER2-晚期乳腺癌的選擇之一，并作為1類推薦。
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表2 | ||||
入組 | 研究 | 分組 | 中位PFS（月） | HR |
無論絕經(jīng)狀態(tài)、HR+HER2-、 一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展或者內(nèi)分泌輔助治療1年內(nèi)進(jìn)展 | PALOMA-3 | Palbociclib+FUL vsFUL | 11.2vs4.6 | 0.50(0.40–0.62) |
MONALEESA-3*（絕經(jīng)后） | Ribociclib+FUL vsFUL | 14.6vs9.1 | 0.57(0.43 -0.74) | |
MONARCH-2 | Abemaciclib+FUL vsFUL | 16.4vs9.3 | 0.55(0.45 -0.68 | |
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2017年以前，AI是乳腺癌內(nèi)分泌治療一線用藥，氟維司群是二線用藥。但隨后的FANCO研究證實氟維司群單藥一線治療晚期乳腺癌優(yōu)于AI單藥（PFS 16.6VS 13月），在美國NCCN指南和中國CSCO都將氟維司群和AI作為一線內(nèi)分泌治療方案。今年的MONALEESA-3研究發(fā)現(xiàn)，Ribociclib聯(lián)合氟維司群一線治療HR+HER2-晚期乳腺癌顯著優(yōu)于氟維司群單藥，進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低42%。基于此，美國NCCN指南已經(jīng)將CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群作為HR+HER2-晚期乳腺癌的一線治療選擇之一。
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三、CDK4/6抑制劑適應(yīng)癥
藥物 | FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥 |
Palbociclib | 聯(lián)合AI 作為初始內(nèi)分泌方案，治療絕經(jīng)后、HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 |
聯(lián)合氟維司群，治療曾接受內(nèi)分泌，但病情出現(xiàn)進(jìn)展的，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 | |
Ribociclib | 聯(lián)合AI 作為初始內(nèi)分泌方案，治療絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后的，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 |
聯(lián)合氟維司群，治療絕經(jīng)后，曾接受內(nèi)分泌治療，但病情出現(xiàn)進(jìn)展的，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 | |
聯(lián)合氟維司群作為初始內(nèi)分泌治療，治療絕經(jīng)后，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 | |
Abemaciclib | 聯(lián)合AI 作為初始內(nèi)分泌方案，治療絕經(jīng)后、HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 |
聯(lián)合氟維司群，治療曾接受內(nèi)分泌，但病情出現(xiàn)進(jìn)展的，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 | |
單藥，治療曾接受內(nèi)分泌和化療，但病情出現(xiàn)進(jìn)展的，HR+、HER2陰性的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。(MONARCH-1：單臂； ORR19.7%，中位反應(yīng)持續(xù)時間8.6月) |
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四、CDK4/6抑制劑研究展望
目前三組CDK4/6抑制劑均已獲批HR+HER2-晚期乳腺癌一線及后線治療適應(yīng)癥，但是其最佳治療時機(jī)（一線or二線）、最佳聯(lián)合方案（聯(lián)合AI or氟維司群）仍未解答。其在輔助治療、新輔助治療領(lǐng)域是否有應(yīng)用價值，值得我們進(jìn)一步探索。
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作者：中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院腫瘤科劉敏靈