? ? 急性髓系白血?。ˋML）是一種由髓系細(xì)胞惡性增生引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,，是成人中最常見的惡性血液疾病,。目前主要治療方法是常規(guī)化療方案,、靶向藥物治療結(jié)合骨髓移植,，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者死于AML的耐藥和復(fù)發(fā),。復(fù)發(fā)難治性AML患者的中位總生存期僅為6個(gè)月,，5年生存期僅為10%,，因此研究白血病耐藥的分子機(jī)制,、開發(fā)針對(duì)復(fù)發(fā)耐藥白血病的治療新方案具有重要臨床意義,。
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????本研究團(tuán)隊(duì)成功在斑馬魚模型上建立了人源白血病細(xì)胞的異種移植模型，并利用斑馬魚胚胎透明可實(shí)時(shí)觀察的特性,，系統(tǒng)研究了白血病在化療后的耐藥復(fù)發(fā)過程及其與微環(huán)境的動(dòng)態(tài)相互作用,。研究團(tuán)隊(duì)利用多種白血病細(xì)胞的異種移植模型發(fā)現(xiàn)耐藥白血病細(xì)胞大部分定位于斑馬魚尾部造血組織（CHT）部位的低氧微環(huán)境（圖1），并發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境通過上調(diào)溶酶體關(guān)鍵調(diào)控因子TFEB,，增加耐藥白血病細(xì)胞的溶酶體生物合成,，扣押化療藥物在溶酶體中,，阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮殺傷細(xì)胞作用，從而導(dǎo)致白血病耐藥的發(fā)生,。本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí),，低氧導(dǎo)致的酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。
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?圖1.耐藥的白血病細(xì)胞定位于斑馬魚的低氧CHT部位且溶酶體含量顯著增加,。
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????針對(duì)低氧誘導(dǎo)的白血病耐藥機(jī)制,，開發(fā)有效靶向溶酶體的pH敏感性化療藥物，顯著改善化療效果,。
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????為了克服溶酶體相關(guān)的白血病化療耐藥,，我院聯(lián)合中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院共同開發(fā)，以葡聚糖為原料的pH敏感性靶向溶酶體的葡聚糖-阿霉素藥物（Dex-Dox）,。該藥物能通過胞吞作用高效進(jìn)入耐藥AML細(xì)胞,，并在溶酶體酸性環(huán)境中有效釋放阿霉素，顯著增強(qiáng)阿霉素入核和殺傷耐藥白血病細(xì)胞的能力（圖2）,。通過在多種白血病細(xì)胞系及復(fù)發(fā)患者樣本中的臨床前功能檢測(cè),，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)本藥物可有效殺傷復(fù)發(fā)耐藥的AML細(xì)胞，具有重要的臨床應(yīng)用前景,。
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圖2.Dex-Dox克服溶酶體扣押進(jìn)入白血病細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,。
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????綜上，我們研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的溶酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵,，并且本團(tuán)隊(duì)合成的溶酶體靶向藥物,，對(duì)化療耐藥的白血病細(xì)胞有顯著效果。本團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步推動(dòng)本研究的成果轉(zhuǎn)化,，為臨床上復(fù)發(fā)難治型白血病提供新的治療策略,。曾蕓馨主治醫(yī)師為第一作者，張?chǎng)斡畈┦亢土謻|軍教授為共同第一作者,，本工作在我院血液科林東軍教授,、中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院吳鈞教授、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授和孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加教授的共同指導(dǎo)下完成,。該項(xiàng)研究成果于2021年發(fā)表在血液領(lǐng)域Top期刊Journalof Hematology and Oncology （2021,14:189,DOI：10.1186/s13045-021-01199-8）,。該工作同時(shí)獲得國家自然科學(xué)基金、深圳市三名工程等項(xiàng)目的資助,。
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????一直以來,，我院秉持臨床與科研相結(jié)合、共發(fā)展的理念,，高度重視科研工作的發(fā)展,。在醫(yī)院的大力支持下，血液科2019年成功引進(jìn)國家級(jí)人才中山大學(xué)獲得者中山大學(xué)吳鈞、趙萌,、曹楠三位教授,，與血液內(nèi)科全面對(duì)接，結(jié)合血液科臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的科學(xué)問題,，開展高水平的科學(xué)研究和人才培養(yǎng),，促進(jìn)臨床與基礎(chǔ)的有機(jī)融合，產(chǎn)生一批高質(zhì)量的研究成果,。自2019年以來三位合作教授協(xié)助及指導(dǎo)我科醫(yī)生及學(xué)生發(fā)表優(yōu)質(zhì)國際高水平論文13篇，獲得各項(xiàng)基金共8項(xiàng),，為雙方今后在更大范圍,、更高層次、更寬領(lǐng)域上加強(qiáng)合作打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),。相信今后在醫(yī)院的支持下,，三位教授與血液科通過更持久、深入的合作,，更好實(shí)現(xiàn)臨床實(shí)踐與科研創(chuàng)新的深度“接軌”,，讓臨床實(shí)踐與科研創(chuàng)新碰撞出更多火花，產(chǎn)出更多高質(zhì)量的原創(chuàng)成果,，推動(dòng)血液疾病治療和基礎(chǔ)研究的進(jìn)步,。
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文：曾蕓馨
編輯：黃宗遠(yuǎn)
初審：許曉軍
審核：劉暢
審核發(fā)布：陳起坤、游展高