????第64屆美國血液學(xué)會（ASH）年會于2022年12月10-13日召開。中山七院兒童醫(yī)學(xué)中心“三名工程”團隊李志光教授兒童血液腫瘤團隊與中山眼科中心合作開展的"Niclosamide inhibits the growth of acute lymphoblastic leukemia cells by increasing intracellular ROS and activating p53-PUMA/NOXA"研究結(jié)果入選2022 ASH Poster。其中，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心楊靜博士為第一作者，陳純教授為共同通訊作者。

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????急性淋巴細胞白血病（ALL）的全球年發(fā)病率為10-50例/100 萬人，是最常見的兒童期惡性腫瘤，約占癌癥患兒的25%。盡管目前對于兒童ALL的治療方法已取得重大進展，仍存在15%-20%的ALL患兒因?qū)ΤＲ?guī)化療藥耐藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或頻復(fù)發(fā)，預(yù)后差。同時，細胞因子風(fēng)暴及嚴重粒細胞缺乏癥等治療相關(guān)的嚴重毒副作用常會影響其治療效果甚至危及患兒生命。因此，尋找減少毒副作用并延長患者生存期的靶向藥物顯得尤為重要。該課題組從舊藥新用的角度出發(fā)，瞄準(zhǔn)了已通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市多年，且經(jīng)高通量藥物篩選平臺初步驗證對腫瘤生長有抑制作用的氯硝柳胺。該研究的目的為探討氯硝柳胺在體內(nèi)和體外對急性淋巴細胞白血病細胞生長的抑制效果及其可能的作用機制。

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氯硝柳胺顯著抑制?ALL患者原代細胞的生長（MTS）及ALL細胞克隆形成能力（Soft-agar）

Western blot結(jié)果表明：氯硝柳胺顯著下調(diào)抗凋亡蛋白Survivin的水平（時間和劑量依賴），而對Bcl-2和XIAP的表達影響不明顯；氯硝柳胺誘導(dǎo)ALL細胞內(nèi)p53蛋白第382位賴氨酸乙酰化激活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子p53、促凋亡因子PUMA及NOXA在ALL細胞中積累，從而誘導(dǎo)白血病細胞凋亡。

氯硝柳胺在2小時內(nèi)引起細胞內(nèi)ROS升高，8小時左右達峰，誘導(dǎo)ALL細胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞凋亡。

N-乙酰半胱氨酸逆轉(zhuǎn)了氯硝柳胺介導(dǎo)的ROS升高，逆轉(zhuǎn)了氯硝柳胺介導(dǎo)的p53、PUMA及NOXA在細胞中的積累。

氯硝柳胺可顯著抑制NALM-6細胞在NCG小鼠體內(nèi)的生長，明顯延緩了ALL疾病進程，可顯著延長?ALL 小鼠生存期。

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????該研究證明氯硝柳胺具有較強的拮抗急性淋巴細胞白血病的作用，明顯延緩了疾病的進程。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可以抑制體內(nèi)和體外急性淋巴細胞白血病細胞生長、增殖，延長急性淋巴細胞白血病（ALL）小鼠的生存時間，為臨床上初發(fā)或復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病的治療提供了一種新的高效低毒的策略參考。

文 |?楊靜

編輯 |?鄭天心

初審 |?薛紅漫

審核?|?劉暢

審核發(fā)布?|?陳起坤、游展高