????第64屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)于2022年12月10-13日召開,。中山七院兒童醫(yī)學(xué)中心“三名工程”團(tuán)隊(duì)李志光教授兒童血液腫瘤團(tuán)隊(duì)與中山眼科中心合作開展的"Niclosamide inhibits the growth of acute lymphoblastic leukemia cells by increasing intracellular ROS and activating p53-PUMA/NOXA"研究結(jié)果入選2022 ASH Poster。其中，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心楊靜博士為第一作者,，陳純教授為共同通訊作者,。

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????急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的全球年發(fā)病率為10-50例/100 萬人,，是最常見的兒童期惡性腫瘤，約占癌癥患兒的25%,。盡管目前對于兒童ALL的治療方法已取得重大進(jìn)展,，仍存在15%-20%的ALL患兒因?qū)ΤＲ?guī)化療藥耐藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或頻復(fù)發(fā)，預(yù)后差,。同時(shí),，細(xì)胞因子風(fēng)暴及嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥等治療相關(guān)的嚴(yán)重毒副作用常會(huì)影響其治療效果甚至危及患兒生命。因此,，尋找減少毒副作用并延長患者生存期的靶向藥物顯得尤為重要,。該課題組從舊藥新用的角度出發(fā)，瞄準(zhǔn)了已通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市多年,，且經(jīng)高通量藥物篩選平臺初步驗(yàn)證對腫瘤生長有抑制作用的氯硝柳胺,。該研究的目的為探討氯硝柳胺在體內(nèi)和體外對急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞生長的抑制效果及其可能的作用機(jī)制。

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氯硝柳胺顯著抑制?ALL患者原代細(xì)胞的生長（MTS）及ALL細(xì)胞克隆形成能力（Soft-agar）

Western blot結(jié)果表明：氯硝柳胺顯著下調(diào)抗凋亡蛋白Survivin的水平（時(shí)間和劑量依賴）,，而對Bcl-2和XIAP的表達(dá)影響不明顯,；氯硝柳胺誘導(dǎo)ALL細(xì)胞內(nèi)p53蛋白第382位賴氨酸乙酰化激活,，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子p53,、促凋亡因子PUMA及NOXA在ALL細(xì)胞中積累，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡,。

氯硝柳胺在2小時(shí)內(nèi)引起細(xì)胞內(nèi)ROS升高,，8小時(shí)左右達(dá)峰，誘導(dǎo)ALL細(xì)胞氧化應(yīng)激,，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,。

N-乙酰半胱氨酸逆轉(zhuǎn)了氯硝柳胺介導(dǎo)的ROS升高，逆轉(zhuǎn)了氯硝柳胺介導(dǎo)的p53,、PUMA及NOXA在細(xì)胞中的積累,。

氯硝柳胺可顯著抑制NALM-6細(xì)胞在NCG小鼠體內(nèi)的生長，明顯延緩了ALL疾病進(jìn)程,，可顯著延長?ALL 小鼠生存期。

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????該研究證明氯硝柳胺具有較強(qiáng)的拮抗急性淋巴細(xì)胞白血病的作用，明顯延緩了疾病的進(jìn)程,。此外,，該研究還發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可以抑制體內(nèi)和體外急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞生長,、增殖,，延長急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）小鼠的生存時(shí)間,，為臨床上初發(fā)或復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療提供了一種新的高效低毒的策略參考,。

文 |?楊靜

編輯 |?鄭天心

初審 |?薛紅漫

審核?|?劉暢

審核發(fā)布?|?陳起坤、游展高