蒽環(huán)類藥物可以單獨應用也可以與靶向藥物或者細胞毒藥物聯(lián)合應用，是治療多種血液學和實體瘤最常用的抗腫瘤藥物,。如阿霉素(doxorubicin, DOX)及其衍生物表柔比星被廣泛應用于乳腺癌,、子宮內(nèi)膜癌、胃癌,、兒童實體瘤,、軟組織肉瘤和侵襲性淋巴細胞或骨髓細胞白血病。使用蒽環(huán)類藥物與劑量有關（表1），蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性往往呈進展性和不可逆性,，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷,，因此早期監(jiān)測和積極預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。DOX可以對多種心臟細胞產(chǎn)生損傷(圖2),，以下機制以心肌細胞為例,。
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1.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理
????????DOX介導的心臟毒性機制已被相當清楚(圖3)。這一機制已經(jīng)被廣泛研究了50多年,，包括(1)氧化應激和生成活性氧;(2)拓撲異構(gòu)酶II的抑制和雙鏈DNA斷裂導致的轉(zhuǎn)錄基因改變與細胞凋亡;(3)線粒體功能損傷,，從而激活細胞凋亡通路。此外心臟毒性還與高能磷酸鹽池的變化,、腎上腺素能通路的異常相關,。
1.1氧化應激的作用
????????氧化應激是DOX介導的心臟毒性研究最廣泛的機制。它源于活性氧(ROS)以及活性氮(RNS)產(chǎn)生的不平衡,，和與其他器官相比心臟內(nèi)抗氧化劑相對較低水平的機制,。線粒體ROX的產(chǎn)生主要是由于催化蒽環(huán)類氧化還原循環(huán)產(chǎn)生，DOX可以結(jié)合在內(nèi)皮細胞特異性的一氧化氮合成酶(eNOS)的還原酶區(qū)域,，導致氧自由基和超氧化合物的增加,，NO合成減少。當線粒體內(nèi)阿霉素的濃度超過50-100μM, ROS水平開始明細增加,。陽離子藥物DOX吸引了位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)的一種負電荷磷脂——心磷脂,。心磷脂參與氧化磷酸化過程，在線粒體依賴性凋亡通路中起重要作用,。DOX與心磷脂形成不可逆復合物,，也容易受到ROS的過氧攻擊。心磷脂過氧化導致(i)細胞色素c從線粒體膜分離,，導致caspase依賴性凋亡,，(ii)解開線粒體呼吸鏈復合體i、III和IV,，形成線粒體滲透過渡孔(mPTP),。mPTP與Bcl-2家族蛋白相關，導致使用ATP減少,，與線粒體和細胞質(zhì)腫脹相關,，從而導致細胞壞死。急性阿霉素誘導心臟毒性時發(fā)生壞死,。DOX介導的ROS激活熱休克因子(HSF)-1,，增加熱休克蛋白(Hsp25)的表達，使腫瘤抑制蛋白p53發(fā)生突變,，從而改變Bcl-2和促凋亡Bax的水平,。
???????鐵-DOX誘導ROS形成的氧化應激起次要作用,。阿霉素幾經(jīng)氧化還原過程，形成半醌代謝物或阿霉素醇,，形成含鐵的化合物,，導致 O2??和H2O2產(chǎn)生增加，誘導細胞凋亡,。DOX介導的鐵在心肌細胞的積累比鐵-DOX復合物更有害,。阿霉素調(diào)節(jié)ATP結(jié)合盒(ABC)B8蛋白（一種線粒體鐵輸出蛋白），導致蛋白減少,，從而使得線粒體中輸出鐵的過程受阻,。細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)是由鐵反應元件(IREs)和鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs)來平衡的。高鐵細胞水平促進[4Fe-4S]簇的組裝,，誘導IRPs的活性,，并消除其與IRE的結(jié)合。阿霉素或其代謝物從[4Fe-4S]簇中去除Fe2(+)的表達,，從而增強其鐵攝取蛋白質(zhì),、轉(zhuǎn)鐵蛋白mRNA的穩(wěn)定性，并阻止鐵螯合蛋白,、鐵蛋白的翻譯,。因此，DOX通過改變蛋白質(zhì)的運輸促進細胞內(nèi)鐵的積累和減少鐵的亞細胞細胞器釋放,，導致細胞內(nèi)鐵過載,。
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1.2 其他相關機制
????????DOX可以抑制拓撲異構(gòu)酶2 (Top2)，通過形成一個共價的Top2 -DOX-DNA復合物(裂解復合體),，導致雙鏈DNA斷裂,。Top2由同功酶Top2α和Top2β。在G2/M期Top2α高度表達在增殖(惡性和非惡性)細胞,。它是染色體分離的必要條件,。DOX化療顯示出很高的療效，因為Top2α在癌細胞是上調(diào)表達的,。然而,在成年人的靜止心肌細胞Top2β尤為豐富且不斷表達,。阿霉素通過Top2β插入心肌細胞DNA并產(chǎn)生毒性。DOX可以促進心肌細胞有絲分裂,，使得心肌細胞線粒體通透性增加,，心肌細胞急性損傷，引起細胞壞死,。DOX促進免疫細胞如NK細胞,、T細胞,、巨噬細胞的分化,，死亡相關受體蛋白的表達增加，誘導細胞凋亡。
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2. 蒽環(huán)類藥物介導的心臟毒性監(jiān)測標記物
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???????評估和監(jiān)測抗癌藥物誘導心臟毒性主要的心臟生物標志物是利鈉肽(NPs)
和肌鈣蛋白(Tns),。Tns是心臟損傷的標志,，而NPs是體積擴大和心室增大的壓力標志。最近有研究發(fā)現(xiàn)潛在的生物標志物(圖4),。炎癥相關標志物(高敏c反應蛋白,、白介素-6)、內(nèi)皮功能障礙(纖溶酶原激活抑制劑,、可溶性細胞間粘附分子),、心肌缺血(脂肪酸結(jié)合蛋白、糖原磷酸化酶)和NRG-1等生物標志物也被認為是心臟毒性的診斷標志物,。一些心臟miRNA(如,。miR-208、miR-1和miR-133)也與DOX心臟毒性有關,，但這些數(shù)據(jù)需要進一步驗證,。也有報道在蒽環(huán)類化療后，心肌缺血/壞死相關標志物水平升高如血清心肌酶[aspartateaminotransferase (AST),，肌酐激酶(CK-MB),，乳酸脫氫酶(LDH)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)],。
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3.降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略
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3.1 研發(fā)新的蒽環(huán)類藥物
????????近年來,，研究集中在開發(fā)新的DOX結(jié)構(gòu)藥物，以減少心臟毒性,，而不改變其對癌細胞的細胞毒性效力,。為了延長循環(huán)水平和控制DOX的釋放，已經(jīng)引入了脂質(zhì)體DOX ,。聚乙二醇脂質(zhì)體 DOX (PEG-DOX)被發(fā)現(xiàn)具有非常長的循環(huán)時間,，但它對皮膚有很高的親和力。非peg脂質(zhì)體DOX (MyocetT)也得到了開發(fā),。MyocetT與表柔比星(表1)具有相似的心臟毒性,。另一種降低DOX介導的心臟毒性的方法是使用具有心血管保護作用的藥物(圖1),。例如,，與DOX相比,，將DOX與咖啡因和阿魏酸等抗氧化劑結(jié)合可以降低毒性,?；騈O供體(NitDOX)可釋放硫醇和NO,，降低體內(nèi)心臟毒性,。另一種方法是將DOX與改變藥物藥理分布的載體結(jié)合,，從而降低藥物在心臟中的水平,，并將DOX靶向傳遞到腫瘤細胞,。由mPEG-Schiff base-DOX和7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)組成的納米粒,，不僅可以根除乳腺癌干細胞，而且可以提高腫瘤部位的藥物積累效率,，副作用更小,，對心臟、肝臟,、脾臟,、肺、腎沒有明顯的毒性,。將DOX與線粒體穿透肽結(jié)合產(chǎn)生一種稱為線粒體靶向DOX(線粒體靶向DOX, MtDOX)的化合物,，該化合物可以通過激活線粒體代償性生物發(fā)生，而使心肌細胞從線粒體損傷中恢復,，而不會引起與心臟毒性有關的核損傷,。雖然MtDOX在藥物敏感細胞中細胞毒性較小，但在耐阿霉素細胞中表現(xiàn)出較強的細胞毒性作用,。
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3.2 預防蒽環(huán)類致心臟毒性藥物
????????地塞米松,，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，β-受體阻滯劑已經(jīng)被提議作為預防策略,，目前尚無足夠臨床依據(jù)證明療效,。鐵螯合劑如右旋拉唑烷已經(jīng)被證明可以與人類Top2α和Top2β的atp酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，防止蒽環(huán)類Top2綁定,，從而預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性,。右旋拉唑烷的一個重要缺點是具有致癌潛能，發(fā)展為急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征風險增加,。因此在歐洲,，它的使用在兒童是禁忌的，歐洲藥品管理局(EMA)和FDA僅限于晚期或轉(zhuǎn)移的成人患者,。目前,，新型的心臟保護藥物對保護和治療心臟毒性有極大的興趣。例如褪黑激素的拮抗劑和大麻素CB1受體具有對抗阿霉素誘導的心臟毒性,。紅細胞生成素也有心血管保護作用,，抗蒽環(huán)介導的心臟毒性作用。
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作者：中山大學附屬第七醫(yī)院腫瘤科朱夢媛