PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性管理

PD-1/PD-L1抑制劑在癌癥治療中的應用越來越多,，在許多常見腫瘤中取得了非常好的效果,，徹底改變了癌癥治療的格局。在我國,，納武利尤單抗及帕博利珠均已在中國上市，了解PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性的種類及其發(fā)病特點,，及時識別,、規(guī)范處理這些毒性，已成為臨床醫(yī)生必須掌握的技能,。

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PD-1/PD-L1抑制劑相關毒性（副反應）主要分為兩大類,，一為免疫相關副反應（immune-related adverse events ，ir-AE）,，二為輸液反應,。副反應發(fā)生率于各文獻間報道不一，據最近一篇薈萃分析報道：總體發(fā)生率為66.0%,，而3級以上副反應總發(fā)生率約14.0%,。各常見瘤種間副反應發(fā)生率無顯著差異，納武利尤單抗與帕博利珠之間也無顯著差異,。

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圖1：常見副反應和≥3級副反應

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如圖1所示,，最常見的副反應：疲勞、瘙癢,、腹瀉,、皮疹、惡心,、食欲減退,、甲狀腺功能減退、關節(jié)痛,、無力等,，而最常見的≥3級副反應為：疲勞、貧血,、轉氨酶升高,、脂肪酶升高,、肺炎、腹瀉,、結腸炎等,。常見的副反應其≥3級副反應發(fā)生率不一定高。3級及以上副反應發(fā)生率較高的多為免疫相關副反應,。

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免疫相關副反應發(fā)生率不高,，卻可以導致非常嚴重的后果甚至死亡，臨床醫(yī)生需高度重視,。免疫相關副反應可以發(fā)生在全身各個系統(tǒng),，具體機制不明，臨床表現無特異性,，需要及早識別,，完善鑒別診斷，必要時請相關?？茀f(xié)助診治。副作用的處理根據不同副反應及其嚴重程度不同而不同（見圖2）,。第一個處理重點：是否需要停用PD-1/PD-L1抑制劑,？第二個處理重點：這些副反應是否需要使用藥物處理？流程簡單總結如下：

圖2：免疫相關副反應出來流程

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免疫抑制在免疫相關副反應的處理中占據非常重要的地位,，而皮質類固醇（以下簡稱激素）在其中扮演主要角色,，其他免疫調節(jié)劑（如英夫利西單抗、替麥考酚酯）可以作為激素的補充治療（見圖3）,。激素用量根據副反應的種類及嚴重程度不同而不同,，一般來說G2副反應給潑尼松/甲潑尼龍0.5-1mg/kg/d，而G3-4副反應給潑尼松/甲潑尼龍1-2mg/kg/d,，而心肌炎可能需要給藥甲潑尼龍沖擊治療,。皮質類固醇是irAE的主要治療，但應除外內分泌系統(tǒng),。大部分內分泌系統(tǒng)副反應僅需激素替代治療即可,，如甲狀腺功能減退患者補充甲狀腺素，高血糖/糖尿病患者補充胰島素,。

圖3：免疫抑制治療

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尚無證據顯示使用皮質類固醇治療irAE可降低抗腫瘤療效,，有激素處理指征的，應及早使用激素,。激素治療有始還要有終,，減量一定要慢，從而防止副反應復發(fā)：一般在副作用≤1級時開始減量,，減量時間一般＞4周,，或者更長,。

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什么情況下可以再次使用PD-1/PD-L1抑制劑？一般來說,，出現G3-4副反應后永久停用該藥,。但內分泌系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)副反應除外,，兩者無需永久停藥,。大部分G2副反應待癥狀或指標好轉后可重新啟用免疫治療，藥物不需減量,，但重啟時間應謹慎把握,。

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