? ? 急性髓系白血病（AML）是一種由髓系細胞惡性增生引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是成人中最常見的惡性血液疾病。目前主要治療方法是常規(guī)化療方案、靶向藥物治療結(jié)合骨髓移植，仍有相當數(shù)量的患者死于AML的耐藥和復發(fā)。復發(fā)難治性AML患者的中位總生存期僅為6個月，5年生存期僅為10%，因此研究白血病耐藥的分子機制、開發(fā)針對復發(fā)耐藥白血病的治療新方案具有重要臨床意義。

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????本研究團隊成功在斑馬魚模型上建立了人源白血病細胞的異種移植模型，并利用斑馬魚胚胎透明可實時觀察的特性，系統(tǒng)研究了白血病在化療后的耐藥復發(fā)過程及其與微環(huán)境的動態(tài)相互作用。研究團隊利用多種白血病細胞的異種移植模型發(fā)現(xiàn)耐藥白血病細胞大部分定位于斑馬魚尾部造血組織（CHT）部位的低氧微環(huán)境（圖1），并發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境通過上調(diào)溶酶體關(guān)鍵調(diào)控因子TFEB，增加耐藥白血病細胞的溶酶體生物合成，扣押化療藥物在溶酶體中，阻止藥物進入細胞核發(fā)揮殺傷細胞作用，從而導致白血病耐藥的發(fā)生。本研究團隊進一步證實，低氧導致的酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵機制。

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?圖1.耐藥的白血病細胞定位于斑馬魚的低氧CHT部位且溶酶體含量顯著增加。

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????針對低氧誘導的白血病耐藥機制，開發(fā)有效靶向溶酶體的pH敏感性化療藥物，顯著改善化療效果。

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????為了克服溶酶體相關(guān)的白血病化療耐藥，我院聯(lián)合中山大學生物醫(yī)學工程學院共同開發(fā)，以葡聚糖為原料的pH敏感性靶向溶酶體的葡聚糖-阿霉素藥物（Dex-Dox）。該藥物能通過胞吞作用高效進入耐藥AML細胞，并在溶酶體酸性環(huán)境中有效釋放阿霉素，顯著增強阿霉素入核和殺傷耐藥白血病細胞的能力（圖2）。通過在多種白血病細胞系及復發(fā)患者樣本中的臨床前功能檢測，研究團隊證實本藥物可有效殺傷復發(fā)耐藥的AML細胞，具有重要的臨床應(yīng)用前景。

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圖2.Dex-Dox克服溶酶體扣押進入白血病細胞核內(nèi)發(fā)揮細胞毒性作用。

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????綜上，我們研究團隊發(fā)現(xiàn)低氧誘導的溶酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵，并且本團隊合成的溶酶體靶向藥物，對化療耐藥的白血病細胞有顯著效果。本團隊將進一步推動本研究的成果轉(zhuǎn)化，為臨床上復發(fā)難治型白血病提供新的治療策略。曾蕓馨主治醫(yī)師為第一作者，張鑫宇博士和林東軍教授為共同第一作者，本工作在我院血液科林東軍教授、中山大學生物醫(yī)學工程學院吳鈞教授、中山大學中山醫(yī)學院趙萌教授和孫逸仙紀念醫(yī)院蔣琳加教授的共同指導下完成。該項研究成果于2021年發(fā)表在血液領(lǐng)域Top期刊Journalof Hematology and Oncology （2021,14:189,DOI：10.1186/s13045-021-01199-8）。該工作同時獲得國家自然科學基金、深圳市三名工程等項目的資助。

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????一直以來，我院秉持臨床與科研相結(jié)合、共發(fā)展的理念，高度重視科研工作的發(fā)展。在醫(yī)院的大力支持下，血液科2019年成功引進國家級人才中山大學獲得者中山大學吳鈞、趙萌、曹楠三位教授，與血液內(nèi)科全面對接，結(jié)合血液科臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的科學問題，開展高水平的科學研究和人才培養(yǎng)，促進臨床與基礎(chǔ)的有機融合，產(chǎn)生一批高質(zhì)量的研究成果。自2019年以來三位合作教授協(xié)助及指導我科醫(yī)生及學生發(fā)表優(yōu)質(zhì)國際高水平論文13篇，獲得各項基金共8項，為雙方今后在更大范圍、更高層次、更寬領(lǐng)域上加強合作打下堅實基礎(chǔ)。相信今后在醫(yī)院的支持下，三位教授與血液科通過更持久、深入的合作，更好實現(xiàn)臨床實踐與科研創(chuàng)新的深度“接軌”，讓臨床實踐與科研創(chuàng)新碰撞出更多火花，產(chǎn)出更多高質(zhì)量的原創(chuàng)成果，推動血液疾病治療和基礎(chǔ)研究的進步。

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文：曾蕓馨

編輯：黃宗遠

初審：許曉軍

審核：劉暢

審核發(fā)布：陳起坤、游展高